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Eine der größten therapeutischen Herausforderungen bei der Behandlung von Menschen mit Multipler Sklerose (MS) stellt die effektive Verzögerung der schleichenden, schubunabhängigen Progression (PIRA) dar. Erfahren Sie nachfolgend, welche Ansätze Roche erforscht, um diese stillen, mitunter klinisch schwer bestimmbaren, Prozesse von Beginn an sichtbar und therapeutisch zugänglich zu machen.
Seit der Zulassung von Ocrevus® (Ocrelizumab) im Jahr 2018 steht neben einer erstmals verfügbaren Therapieoption für Menschen mit frühera primär progredienter MS (PPMS) auch eine anwenderfreundliche, hocheffektive Therapie zur Behandlung der schubförmigen MS (RMSb) zur Verfügung, die eine fast vollständige Unterdrückung von Schub- und MS-typischer Aktivität im MRT ermöglicht.1
Ausgelöst durch ein wachsendes Verständnis der biologischen Vorgänge bei MS, werden RMS wie auch PPMS heute als verschiedene Phasen eines Krankheitskontinuums, mit einem von Beginn an progressiven Krankheitsverlauf verstanden.2-4 Die Erkenntnisse, dass PIRA auch bei RMS von Beginn an wesentlich zum Fortschreiten der Erkrankung beiträgt2,4,5 machen die Verlangsamung der stillen Progression zu einem der wichtigsten Therapieziele bei der Behandlung von Menschen mit MS in der heutigen Zeit.
Insbesondere behandlungsresistente oder nur schwer erreichbare B-Zellen könnten eine größere Rolle bei der Beeinflussung schleichender Progressionsprozesse spielen als bislang bekannt.6
PK/PDc Analysen der zulassungsrelevanten Ocrevus-Studien haben gezeigt, dass bei gleichbleibend effektiver Unterdrückung von Schub- und MRT-Aktivität, höhere Ocrelizumab-Konzentrationen im Blut zu einer stärkeren Reduktion des Progressionsrisikos führen.7
Die Phase-III-Studien GAVOTTE bei PPMS (NCT04548999) und MUSETTE bei RMS (NCT04544436) untersuchen deshalb, ob unter höherer Dosierung von Ocrelizumab eine verstärkte Progressionsverzögerung erreicht werden kann. Konsequenterweise ist hier auch in der RMS-Studie die Progressionsverzögerung gemessen anhand des EDSS und nicht die Schubreduktion primärer Endpunkt.8
Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) sind in den letzten Jahren in den Fokus der MS-Forschung gerückt, weil sie neben der spezifischen, erworbenen Immunantwort auch das unspezifische, angeborene Immunsystem beeinflussen.9 Vor allem die Hemmung der Mikroglia-Aktivität, der eine besondere Rolle in der Pathologie chronischer Progressionsprozesse zugesprochen wird, scheint hier bedeutsam. Es wird angenommen, dass die BTKi-induzierte Reduktion der B-Zell-Aktivierung vergleichbare Effekte hat wie die B-Zell-Depletion. Durch den kombinierten Einfluss auf B-Zellen und Mikroglia könnte ein noch deutlicherer Effekt auf die schleichende Progression erzielt werden.10-12
Mit Fenebrutinib entwickelt Roche eine Substanz in dieser Klasse, die sich durch eine sehr hohe Spezifität auszeichnet.13 Ein Alleinstellungsmerkmal ist, dass Fenebrutinib auch zur Therapie von PPMS gegen einen aktiven Komparator (Ocrelizumab) untersucht wird (FENtrepid, NCT04544449).14
a frühe primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS), charakterisiert anhand der Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch für eine Entzündungsaktivität sind.
b RMS (schubförmige MS) = schubförmig remittierende MS (RRMS+) und sekundär progrediente MS (SPMS++) mit aufgesetzten Schüben.
+ RRMS (schubförmig remittierende Multiple Sklerose) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung.
++ SPMS (sekundär progrediente MS) = Verlaufsform, die aus einer schubförmig remittierenden MS (RRMS) hervorgeht, bei der die akut-entzündliche Aktivität in Form abgrenzbarer Schübe immer seltener wird oder ganz fehlt. Die neurodegenerativen ZNS-Veränderungen dominieren immer stärker und die Behinderung nimmt ständig zu. Wird die SPMS weiterhin von Schüben begleitet, spricht man von einer rSPMS (sekundär progrediente MS mit aufgesetzten Schüben).
c Pharmakokinetik/Pharmakodynamik