Präzisionsmedizin

 

Meilenstein beim CUP-Syndrom: Neue Perspektiven dank der Präzisionsmedizin

Die Diagnose CUP-Syndrom bedeutet für die Betroffenen in der Regel eine äußerst schlechte Prognose mit einer Lebenserwartung von im Schnitt nur einigen Monaten. Einen echten Fortschritt für die Behandlung dieser schwer zu therapierenden Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor stellen die beim ESMO veröffentlichten Daten der CUPISCO-Studie dar. Im Rahmen dieses bahnbrechenden Studienkonzeptes wurde den Patient:innen der Zugang zu einer zielgerichteten Behandlung auf Basis einer individuellen Tumordiagnostik mit Tests von Foundation Medicine® ermöglicht. Das Ergebnis – ein verlängertes progressionsfreies Überleben.

Zu den Tests von Foundation Medicine

In der Krebsdiagnostik bildet die Charakterisierung und Klassifizierung des Primärtumors die Grundlage für den folgenden Therapieentscheid. Befinden sich die Patient:innen bei Diagnose bereits in einem fortgeschrittenen metastasierten Stadium, kann die Identifikation eines ursprünglichen Tumorgewebes jedoch mitunter eine Herausforderung bedeuten. Ist es nicht möglich, das entartete Ursprungsgewebe zweifelsfrei zu bestimmen, so spricht man von einer Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor oder kurz CUP (Cancer of Unknown Primary).1,2 Ein bis drei Prozent aller Krebserkrankungen fallen unter diese Definition.1

Liegt ein sogenanntes CUP-Syndrom vor, bedeutet dies in etwa 70 bis 85 % der Fälle eine ungünstige Prognose für die Betroffenen.1,2 Herkömmliche Therapieverfahren zeigen ein nur begrenztes Ansprechen. Nur etwa jede:r fünfte Patient:in lebt ab dem Zeitpunkt der Diagnose noch länger als ein Jahr.2 Das mediane Überleben liegt nur bei etwa sechs bis zehn Monaten. Um den Betroffenen die Aussicht auf mehr Lebenszeit zu ermöglichen, werden dringend präzisere Diagnose- und effizientere Therapieverfahren benötigt.

Umfassendes molekulares Tumorprofiling ermöglicht Einsatz zielgerichteter Therapien

Das CUP-Syndrom ist ein äußerst heterogenes Krankheitsbild, was dessen Diagnose zusätzlich erschwert. Je nach Differenzierungsgrad und Morphologie lassen sich verschiedene Subtypen abgrenzen.4,5 Neue Perspektiven für die Patient:innen bieten die Verfahren der molekulargenetischen Tumordiagnostik, wie etwa die Next-Generation Sequencing (NGS)-Technologie. Mit Hilfe eines umfassenden molekularen Tumorprofilings (CGP: Comprehensive Genomic Profiling) lassen sich genomische Veränderungen unabhängig von einem bekannten ursprünglichen Tumorgewebe identifizieren.6-10 Hierdurch können wichtige klinische Informationen, wie etwa zu relevanten Treibermutationen oder zur Tumorlast und Mikrosatelliteninstabilität, gewonnen und potenziell geeignete Therapieoptionen abgeleitet werden. In verschiedenen Studien wurde so bereits entitätsunabhängig die Wirksamkeit von zielgerichteten Therapien gegen bestimmte Alterationen wie NTRK, RET, MSI-high oder BRAF untersucht und bestätigt.11-13

Beim CUP-Syndrom konnten mittels CGP in vielen Fällen therapierbare genomische Veränderungen nachgewiesen werden.14,15 Ohne das Wissen über einen Primärtumor können mittels eines umfassenden molekularen Tumorprofilings bei etwa einem Drittel der Betroffenen grundlegende Veränderungen der Tumor-DNA identifiziert werden, die für eine geeignete zielgerichtete Therapie in Frage kommen – so das Ergebnis einer Studie.16

Entsprechend kombinieren neue Behandlungsansätze beim CUP-Syndrom eine standardmäßige platinbasierte Chemotherapie mit zielgerichteten Therapieoptionen auf Basis einer molekulargenetischen Tumordiagnostik.16-18 Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie zum CUP-Syndrom gibt ein umfassendes molekulares Tumorprofiling als Basis für den Einsatz zielgerichteter Therapien vor.1

CUPISCO-Studie: Patient:innen profitieren von molekularer Tumoranalyse und zielgerichteter Therapie

Die multizentrische, randomisierte und aktiv-kontrollierte Phase-II-Studie CUPISCO stellt einen echten Fortschritt für die Behandlung des CUP-Syndroms dar. An der globalen Studie waren 159 Prüfzentren in 34 Ländern und 436 randomisierte CUP-Patient:innen beteiligt.19,20 CUPISCO untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von zielgerichteten Therapien oder Immuntherapien bei CUP-Patient:innen mit ungünstiger Prognose, die initial auf eine Standardchemotherapie angesprochen hatten. Grundlage für dieses besondere Studienkonzept bildete ein umfassendes molekulares Tumorprofiling mit Tests von Foundation Medicine®. Ziel der Studie war es, nach initialen drei Zyklen einer platinhaltigen Induktions-Chemotherapie, die individuell eingesetzten Therapien mit der Standard-(platinbasierten)Chemotherapie zu vergleichen.19,20

Die beim ESMO vorgestellten Ergebnisse unterstreichen die enorme Bedeutung der Präzisionsmedizin. Bei den CUP-Patient:innen, die auf die Induktions-Chemotherapie angesprochen hatten (Intent-to-Treat(ITT)-Population), zeigte sich eine signifikante Verbesserung beim progressionsfreien Überleben (PFS), wenn die Betroffenen eine molekular begründete Therapie (n = 326) anstelle einer platinhaltigen Chemotherapie (n = 110) erhielten: Im Median waren die Patient:innen fast zwei Monate länger progressionsfrei (mPFS = 6,1 vs. 4,4 Monate; HR = 0,72 [95%-KI: 0,56 - 0,92]).20 Noch deutlicher fiel der Effekt aus, wenn nur die Patient:innen in die Betrachtung einbezogen wurden, die eine Behandlung auf Basis von identifizierten therapierbaren Alterationen erhielten (n = 91). In diesem Fall überlebten die Betroffenen mit einem mPFS von 8,1 Monaten fast doppelt so lang wie unter der vergleichenden Chemotherapie (HR = 0,67 [95%-KI: 0,47 - 0,95]).20 Weiterhin zeigte sich ein numerischer Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population (Medianes OS: 14,7 [95%-KI: 13,3–17,3] vs. 11,0 Monate [95%-KI: 9,7–15,4]), wobei die Daten zum Zeitpunkt der Analyse noch unreif waren. Unter den eingesetzten zielgerichteten Therapien traten keine bedenklichen Sicherheitsrisiken oder Veränderungen der Lebensqualität auf. 20

Die Ergebnisse können als Meilenstein betrachtet werden: Für Patient:innen mit CUP-Syndrom bedeuten sie neue Hoffnung und die Chance auf eine verbesserte Prognose. Für die Präzisionsmedizin stellen sie einen Beweis für das Potenzial dieses Therapieansatzes dar.

Im Rahmen von CUPISCO wurde die gewebebasierte Diagnostik mittels FoundationOne®CDx und die blutbasierte Diagnostik mittels FoundationOne®Liquid CDx eingesetzt. Beide Verfahren erwiesen sich als effizient im Hinblick darauf, therapierbare Alterationen zu identifizieren und geeignete zielgerichtete Therapien patientenindividuell einzusetzen.20

  1. Hübner G et al. Onkopedia Leitlinie CUP Syndrom - Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor. Juni 2023
  2. Krämer A et al. Ann Oncol 2023; 34(3):228-246
  3. Yentz S et al. Cancer of unknown primary. In: DeVita VTJ, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer Principles & Practice of Oncology. 12 ed. Philadelphia, Baltimore, New York: Walters Kluwer Health; 2023. S. 1856-62. ISBN-13:9781975184742
  4. Stella GM et al. J Transl Med 2012; 10:12
  5. Pavlidis N, Pentheroudakis G. Lancet 2012; 379:1428-35
  6. Frampton GM et al. Nat Biotechnol 2013; 31:1023-31
  7. He J et al. Blood 2016; 127:3004-14
  8. Gagan J, van Allen EM. Genome Med 2015; 7:80
  9. Rozenblum AB et al. J Thorac Oncol 2017; 12:258-68
  10. Suh JH et al. Oncologist 2016; 21:684-91
  11. Park JJH et al. CA Cancer J Clin. 2020; 70(2):125-137
  12. Cocco E et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-747
  13. Gouda MA, Subbiah V. ESMO Open. 2023; 8(2):100788
  14. Ross JS et al. Oncologist 2021; 26(3):e394-e402
  15. Subbiah IM et al. Oncoscience 2017; 4(5-6):47-56
  16. Varghese AM et al. Ann Oncol 2017; 28:3015-21
  17. Krämer A et al. J Clin Oncol 2018; 36:15_suppl e 24162
  18. Kato S et al. Cancer Res 2017; 77:4238-46
  19. Clinicaltrials.gov identifier: NCT03498521. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03498521
  20. Mileshkin L et al. ESMO 2023. Proffered Paper Session, LBA16
M-DE-00018857