NSCLC

Personalisierte Medizin beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

Erst Test, dann TKI

12. Mai 2023       Lesezeit: 4 min

Abstract

In der Onkopedia-Leitlinie zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ist es fest verankert1 und auch die S3-Leitlinien zum NSCLC sprechen sich klar dafür aus2. International empfehlen es die European Society for Medical Oncology (ESMO) und ein Expertengremium der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zusammen mit Ontario Health (Cancer Care Ontario) ebenfalls: die molekulargenetische Testung von Patient:innen mit fortgeschrittenem NSCLC.3,4

 

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Molekulare Testung beim NSCLC: „ganz entscheidend für die Erstlinientherapie“

Chancen für 10.000 NSCLC-Patient:innen…

Schon lange geht es nicht mehr nur darum, ob eine EGFR-Mutation vorliegt oder nicht. Bei etwa zwei Drittel aller NSCLC-Patient:innen kann eine onkogene Alteration als Ursache nach- gewiesen werden.5,6 Für etwa ein Drittel dieser Patient:innen steht eine zielgerichtete Therapieoption zur Verfügung.5,7 Damit haben rund 10.000 Patient:innen pro Jahr die Chance auf eine individuell auf ihre Erkrankung zugeschnittene – und in der Regel chemotherapiefreie – Behandlung.5-7 Ihre Prognose kann deutlich verbessert werden – vorausgesetzt, es kann ein molekulargenetischer Marker wie z.B. eine ALK-, ROS1-, RET-, NTRK-Fusion oder eine EGFR-Mutation nachgewiesen werden.

Dr. med. Florian Länger, Hannover: „Die molekulare Testung hat beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom eine ganz entscheidende Bedeutung für das Planen, insbesondere der Erstlinientherapie.“

Nationale und internationale Leitlinien empfehlen, alle Patient:innen mit fortgeschrittenem NSCLC vor Beginn einer Therapie auf potentiell behandelbare molekulargenetische Marker zu testen – und zwar unabhängig vom Raucherstatus. Explizit gemeint sind dabei:1-4

  • ALK-Translokationen
  • BRAF-V600E-Mutationen
  • c-MET-Exon 14-Skipping-Mutationen
  • EGFR-Mutationen in den Exonen 18-21
  • HER2-Mutationen
  • KRAS-G12C-Mutationen
  • NTRK-Fusionen
  • RET-Translokationen
  • ROS1-Translokationen

Liegt eine onkogene Alteration vor, wird empfohlen, in der First- Line einen entsprechend zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) einzusetzen.1,8

… effektiv nutzen

Dem gegenüber steht eine Auswertung des CRISP-Registers: Nur 58% der NSCLC-Patient:innen werden auf diese therapierelevanten Marker getestet.9 Eine Testung z.B. auf RET erfolgt nur bei unter 40% der Patient:innen.9

Prof. Dr. med. Jürgen Wolf, Köln: „Selbst bei der EGFR-Mutation wird jeder vierte Patient nicht getestet. Das heißt jeder vierte Patient wird falsch behandelt. Das sind tausende von Lebensjahren pro Jahr, die wir verlieren.“

Dabei empfehlen aufgrund der Vielzahl von molekulargenetischen Markern beim NSCLC die genannten nationalen und internationalen Leitlinien, dass bei NSCLC-Patient:innen am besten eine Panel-Untersuchung mittels Next Generation Sequencing (NGS) durchgeführt werden sollte.1-4 Denn so kann gleichzeitig auf alle therapeutisch relevanten Alterationen getestet werden.

PD Dr. med. Niels Reinmuth, München-Gauting: „Es ist zu erwarten, dass das Spektrum der genetischen Veränderungen immer breiter wird und die Therapieansätze, die man evaluiert, immer vielfältiger. Deswegen macht eine breite Testung mittels NGS definitiv Sinn.“

ZNS-Metastasen bedenken

Bei vielen NSCLC-Patient:innen, deren Erkrankung auf einer Alteration eines molekulargenetischen Markers beruht, besteht neben der Identifikation noch eine weitere Herausforderung: Beim ALK-, ROS1- und RET-Fusions-positiven NSCLC kommen ZNS-Metastasen verhältnismäßig häufig vor. Nahezu jede:r vierte NSCLC-Patient:in weist bereits bei der Diagnose ZNS-Metastasen auf (Abb. 1).10-25

Abb. 1: Patient:innen mit ALK-, ROS1- und RET-Fusions-positivem NSCLC haben ein ähnlich hohes Risiko, bereits bei der Diagnose ZNS-Metastasen aufzuweisen [mod. nach 10-25]

Für die Patient:innen sind ZNS-Metastasen – manifestierte ebenso wie die Angst davor – eine starke Belastung. Zum einen fürchten sie die physischen und psychischen Beeinträchtigungen, die damit einhergehen können, z.B.: Seh- und Sprachstörungen, Krampfanfälle, Verhaltensauffälligkeiten und Wesensveränderungen. Zum anderen verschlechtert eine intrakranielle Metastasierung ihre Prognose deutlich.26

PD Dr. med. Niels Reinmuth, München-Gauting: „Eine Chemotherapie ist zerebral häufig nicht so gut wirksam.“

Testung: Schlüssel zu systemisch und im ZNS wirksamen Therapien

Mit Alectinib (Alecensa®), Pralsetinib (Gavreto®▼) und Entrectinib (Rozlytrek®▼) stehen für Patient:innen mit ALK-Fusions-positivem, RET- Fusions-positivem bzw. ROS1- oder NTRK-Fusions-positivem NSCLC zielgerichtete TKI zur Verfügung, die entwickelt wurden, um die Blut-Hirn- Schranke zu überwinden.27,28

Unter Alectinib entwickelten weniger als 5% der ALK-Fusions-positiven NSCLC-Patient:innen im ersten Jahr der Behandlung ZNS-Metastasen.30 Patient:innen, bei denen bereits zu Behandlungsbeginn ZNS-Metastasen nachweisbar waren, profitierten ebenfalls von Alectinib: 38% erreichten eine intrakranielle Komplettremission.10

Auch Entrectinib und Pralsetinib sind gut im ZNS wirksam: Über die Hälfte der ROS1-, NTRK- oder RET-Fusions-positiven NSCLC-Patient:innen mit ZNS-Metastasen sprachen intrakraniell auf die TKI an.15,29

Darüber hinaus bieten diese zielgerichteten Therapieoptionen eine gute bis sehr gute systemische Wirksamkeit. So zeigte sich, dass ALK-Fusions- positive Patient:innen unter Alectinib in der First-Line eine 5-Jahres-Gesamtüberlebens-Rate von 62,5% und ein medianes progressionsfreies Überleben von 34,8 Monaten erreichen können.31,32

Auf eine Behandlung mit Entrectinib sprachen 67,4% der Patient:innen mit ROS1-Fusions-positivem NSCLC über median 20,4 Monate an – unabhängig davon, ob ZNS-Metastasen bestanden. Das mediane Gesamtüberleben lag bei mehr als dreieinhalb Jahren. Von Rozlytrek profitierten besonders die Patient:innen, die in der Erstlinie mit dem ROS1-Inhibitor behandelt wurden. Sie überlebten fast vier Jahre.33 Patient:innen mit NTRK-Fusions-positivem NSCLC zeigen ein vergleichbares systemisches und intrakranielles Ansprechen.34

Pralsetinib, welches im November 2021 zur Behandlung RET-Fusions- positiver NSCLC-Patient:innen zugelassen wurde, überzeugt durch eine hohe Ansprechrate von bis zu 80%. Die Patient:innen leben mehr als ein Jahr ohne Progress.29

Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf: „Alle onkologischen Kriterien sprechen für eine zielgerichtete Therapie. Insofern ist die molekulare Testung bei allen Patienten mit einem entsprechenden Karzinom absolut erforderlich.“

Welche Rolle spielt die Testung bei NSCLC? Wieso ist sie so wichtig und findet sie schon ausreichend statt? Diese und weitere Fragen haben wir Prof. Dr. Frank Griesinger gestellt. Sehen Sie im Video, wie er die molekulare Testung beim NSCLC bewertet.

Mehr zum Thema Testung beim NSCLC erfahren Sie auch in der Podcast-Reihe „ExpertenDialoge“: In Folge 4 und Folge 6 diskutiert Prof. Dr. Wolfgang Schütte mit Prof. Dr. Wilko Weichert den Status Quo bzw. mit PD Dr. Niels Reinmuth über das Potential der Liquid Biopsy.

Quelle: Beitrag aus Journal Onkologie 7/8 2021, aktualisiert im Oktober 2022, mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG

1. Griesinger F et al. Onkopedia-Leitlinie „Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)“, Stand: Juli 2021.

2. DKG, Deutsche Krebshilfe, AWMF: S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. AWMF- Registernummer: 020/007OL. Stand: Februar 2018.

3. Planchard D et al. Ann Oncol 2018;29(Suppl 4):iv192-iv237.

4. Hanna NH et al. J Clin Oncol 2021;39(9): 1040-91.

5. https://lungcancergroup.de/molekularpathologie/treibermutationen/ (aufgerufen im Oktober 2022)

6. Hirsch FR et al. Lancet 2017;389(10066): 299-311.

7. Pakkala S et al. JCI Insights 2018;3(15): e120858.

8. https://www.esmo.org/content/down- load/123909/2350201/file/DE-Nicht- Kleinzelliges-Bronchialkarzinom-(NSCLC)- Patientenleitlinie.pdf (aufgerufen im Okto- ber 2022)

9. CRISP Quartalsbericht: Q2/2022. Stand: 30.06.2022.

10. Peters S et al. N Engl J Med 2017;377(9): 829-38.

11. Soria JC et al. Lancet 2017;389(10072): 917-29.

12. Camidge DR et al. N Engl J Med 2018;379(21): 2027-39.

13. Solomon BJ et al. N Engl J Med 2014;371(23): 2167-77.

14. Shaw TS et al. N Engl J Med 2020;383(21): 2018-29.

15. Dziadziuszko R et al. ESMO 2020, #1228P.

16. Wu YL et al. J Clin Oncol 2018;36(14):1405-11.

17. Gainor JF et al. Precis Oncol 2017;2017:PO.17.00063.

18. Moro-Sibilot D et al. Ann Oncol 2019;30(12):1985-91.

19. Michels S et al. J Thorac Oncol 2019;14(7):1266-76.

20. Liu C et al. Targeted Oncol 2019;14(3):315-23.

21. Li Z et al. J Thorac Oncol 2018;13(7):987-95.

22. Lim SM et al. J Clin Oncol 2017;35(23):2613-18.

23. Drilon A et al. J Thorac Oncol 2018;13(10):1595-601.

24. Subbiah V et al. ASCO 2020, #109.

25. Drilon A et al. N Engl J Med 2020;383(9):813-24.

26. Guérin A et al. J Med Econ 2015;18(4):312-22.

27. Kodama T et al. Cancer Chemother Pharmacol 2014;74:1023-28.

28. Fischer H et al. Neuro Oncol 2020;22(6):819-29.

29. Besse B et al. ESMO 2022; #1170P.

30. Gadgeel S et al. Ann Oncol 2017;28:1298O_PR.

31. Mok TSK et al. Ann Oncol 2019;30(suppl_5):v602–v660.

32. Peters S et al. J Clin Oncol 2020:38(suppl abstr 9518).

33. Fan Y et al. WCLC 2022; #MA13.04

34. Krzakowski M et al. ASCO 2022; #3099.